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HYPOXIA

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Hypoxia (Water)

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Cellular hypoxia is a common feature of solid tumors. Its contribution to the failure of radiotherapy and conventional chemotherapy makes it an ideal therapeutic target in oncology. During the recent years, targeting tumor hypoxia has led to the exploration of various therapeutics strategies, including the development of bioreductive (pro)drug: inactive molecules whose activation in hypoxemic environment gives extremely reactive metabolites which highly damage the DNA of hypoxia tumor cells. In combination with conventional therapies, such bioreductive (pro)drugs (Nitroimidazoles, metal complexes, quinones and N-oxides) could ensure, uniform destruction of the tumor mass, reducing relapses, metastases and systemic toxicity. Many clinical studies are striving to assess the potential value of these molecules (Tirapazamine, AQ4N, PR-104, TH-304) could make to existing therapeutic practice L’hypoxie cellulaire est une caractéristique commune aux tumeurs solides. Son incrimination dans l’échec de la radiothérapie et de la chimiothérapie conventionnelle en fait une cible thérapeutique idéale en cancérologie. Ces dernières années le ciblage de l’hypoxie tumorale a conduit à l’exploration de nombreuses stratégies thérapeutiques parmi lesquelles la synthèse des « bioreductive (pro) drugs », molécules inactives, dont la bio activation en milieu hypoxique donne des métabolites extrêmement réactifs qui créent des dommages considérables au niveau de l’ADN des cellules tumorales hypoxiques. En association aux traitements habituels ces bioreductives (pro) drugs que sont : Les nitro-imidazoles, les complexes de métaux, les quinones et le N-oxydes pourraient assurer ines destructions uniforme de la masse tumorale, réduisant ainsi les rechutes des cancers solides les plus réfractaires, leur métastisation et la toxicité systémique des traitements. De nombreuses études cliniques prometteuses s’attèlent à évaluer la valeur ajoutée que ces molécules (Tirapazamine, AQ4N, PR-104, TH-304) pourraient apporter à la pratique thérapeutique déjà existante

Cell Hypoxia

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Hypoxia (Water) --- Hypoxia (Water) --- Hypoxia (Water) --- Monitoring --- Control

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Grp94 (glucose-regulated protein of 94 k.Da) is an endoplasmic reticulum chaperone protein that belongs to the Hsp90 family and plays an essential role in the folding of various proteins. Recent data from our laboratory suggest that Grp94 overexpression is involved in tumor aggressiveness, although the underlying mechanism remains to identify. These data, coupled to the clinical observation that many tumors present high levels of Grp94, prompted us to investigate the effects of the tumor microenvironment on the expression of this chaperone, and understand its importance in tumor development. First we studied the impact of hypoxia on the expression of Grp94, for two types of tumor cells : breast cancer cells MCF-7 and liver cancer cells HepG2. However, our results show that hypoxia has no effect in both cell lines. Conversely, glucose depletion significantly increases Grp94 expression, in agreement with the original description of this protein. In the second part of this study, we investigated the role of Grp94 in the acquisition of an aggressive phenotype. For this, we used mammary tumor cells MDA-MB-231 as a model, and the expression of Grp94 was suppressed with siRNAs. Our results show that inhibition of Grp94 decreases migratory and invasive capacities of these cells. We also found that decreased expression of Grp94 enhances the sensitivity of tumor cells to doxorubicin, a conventional chemotherapeutic agent that is used for breast cancer treatment. Taken together, our results suggest that expression of Grp94 is closely linked to tumor aggressiveness. As for Hsp90, inhibition of Grp94, and thus the various proteins that depend on it, could be an elegant and efficient new way to inhibit tumor growth and increase the effects of chemotherapy. Grp94 (Glucose-regulated protein of 94 kDa) est une protéi ne chaperonne du réticulum endoplasmique qui appartient à la famille de Hsp90 et joue un rôle essentiel dans l'assemblage de diverses protéines. Des travaux récents effectués au sein de notre laboratoire ont montré qu'une surexpression de Grp94 participe à l 'agressivité tumorale, sans que le mécan isme sous-jacent ait pu être identifié à ce jour. Ces données, couplées à l'observation clinique que de nombreu ses tumeurs présentent des taux élevés de Grp94, nous ont poussés à investiguer les effets du microenvironnement tumoral sur la régulation de l'expression de cette chaperonne, et à comprendre son importance dans le développement tumoral.Dans ce mémoire, nous avons étudié en premier lieu l 'impact de l'hypoxie sur l'expression de Grp94, et ce pour deux types de cellules tumorales: les cellules cancéreuses mammaires MCF-7 et hépatiques HepG2. Nos résultats montrent cependant que l'hypoxie reste sans effet dans les deux modèles utilisés. A l 'inverse, la déplétion en glucose augmente de façon significative les taux de Grp94, en accord avec la description originale de cette protéine.Dans la deuxième partie de ce mémoire, nous nous sommes intéressés au rôle de Grp94 dans l'acquisition d'un phénotype agressif. Pour cela, nous avons utilisé comme modèle les cellules tumorales mammaires MDA-MB-231, et l'expression de Grp94 a été réprimée aumoyen de siRNAs. Nos résultats montrent que l'inhibition de Grp94 diminue les capacités migratoires et invasives de ces cellules. Nous avons également constaté qu'une diminution de l'expression de Grp94 provoque une sensibilité accrue des cellules tumorales à la doxorubicine, un agent chimiothérapeutique classique dans le traitement du cancer du sein.Pris ensemble, nos résultats suggèrent que l'expression de Grp94 est intimement liée à l 'agressivité tumorale. A l'instar de Hsp90, l'inhibition de Grp94, et donc des diverses protéines qui en dépendent, pourrait être un nouveau moyen élégant et efficace d'inhiber la croissance tumorale et d'augmenter les effets de la chimiothérapie.

endoplasmin --- Cell Hypoxia --- Neoplasms